La importancia de los resultados "negativos" en los ensayos clínicos

El sesgo de publicación puede aparecer cuando los resultados de un estudio no son estadísticamente significativos y, por consiguiente, dicho estudio no se publica. Puede ser decisión de los autores (falsa creencia de que los estudios con resultados no significativos carecen de interés), del editor de la publicación (por razones similares) o bien, en el caso de los ensayos clínicos (EC) financiados por la industria, cuando los resultados no favorecen al fármaco que se quiere promocionar.

Los EC con resultados negativos (o no significativos, o incluso con resultados contrarios a la intervención "preferida") ofrecen una información de suma importancia. Se acaba de publicar en Journal of Pediatrics un EC de no-inferioridad de montelukast frente a corticoides orales cuyo objetivo era determinar si, en niños con una crisis aguda de asma atendidos en un servicio de urgencias y que precisaron corticoides sistémicos para su adecuado control, el porcentaje de fallos terapéuticos en los ocho días posteriores al alta no era significativamente superior en los pacientes que recibieron montelukast durante cinco días (en comparación con prednisolona oral durante el mismo tiempo). El estudio fue financiado por el laboratorio fabricante de montelukast. La referencia es:

Schuh S, Willan AR, Stephens D, Dick PT, Coates A. Can montelukast shorten prednisolone therapy in children with mild to moderate acute asthma? A randomized controlled trial. J Pediatr. 2009;155(6):795-800.

El EC es de buena calidad, controlado con placebo, doble ciego y con ocultamiento adecuado de la secuencia de aleatorización. En los ocho días posteriores al alta, 5 de 63 (7,9%) niños tratados con corticoides sitémicos experimentaron fallo de tratamiento en comparación con 15 de 67 (22,4%) en el grupo que recibió montelukast. La diferencia de riesgos fue por tanto de 14,5% con un intervalo de confianza del 95% entre 2,4% y 26,5%. Resultados estadísticamente significativos y clínicamente importantes.

Montelukast fue el protagonista de otro EC también financiado por su fabricante. El objetivo de este EC era saber si el fármaco podía ser eficaz para prevenir episodios de sibilancias recurrentes en niños que habían padecido un episodio de bronquiolitis. La referencia es:

Bisgaard H, Flores-Nunez A, Goh A, Azimi P, Halkas A, Malice MP, et al. Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncytial virus bronchiolitis in children. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 854-60.

Fue objeto de una valoración crítica en la revista "Evidencias en Pediatría". La conclusión fue que montelukast no mejora los síntomas respiratorios postbronquiolitis por VRS.

Estos datos son sumamente importantes. Valga como ejemplo que el estudio de Bisgaard y cols. se publicó después de que un estudio piloto, de los mismos autores y publicado en 2003, mostró indicios de que el montelukast podía ser eficaz para la prevención de los episodios de sibilancias recurrentes postbronquiolitis. Entre la publicación del estudio piloto y el EC definitivo transcurrieron cinco años, en los que la venta del fármaco se triplicó, según constataron los colegas de "Hemos Leido".

La obligatoriedad del registro público de todos los EC ha sido, sin duda, un avance para que estudios con resultados negativos o desfavorables para los fabricantes hayan podido publicarse. Como contrapartida, es posible que algunos laboratorios no inicien (o suspendan) ensayos clínicos de sus fármacos para indicaciones nuevas. Tenemos el ejemplo bien reciente de los inhibidores de la neuraminidasa y la gripe pandémica.