Bioequivalencia y medicamentos genéricos

Las condiciones que deben reunir las especialidades farmacéuticas genéricas (EFG) para ser autorizadas en España son:

- La EFG debe estar formulada con la misma composición cualitativa y cuantitativa en principio activo, y con la misma forma farmacéutica y vía de administración que una especialidad farmacéutica original (EFO) de referencia autorizada en España.

- La EFG debe tener un perfil de eficacia y seguridad bien establecido por su continuado uso clínico. En general, esta condición se entenderá cumplida por haber transcurrido 10 años desde que fue autorizada en España la EFO, o que esté autorizada como EFG en un país de la Unión Europea que acepte la patente de producto.

- El principio activo no debe estar incluido en una relación de principios activos que no pueden formularse como EFG, según una lista definida por el Ministerio de Sanidad, y entre las que se incluyen, por ejemplo, principios activos con un estrecho margen terapéutico.

-La demostración de bioequivalencia de la EFG con el medicamento de referencia.

Así, consideramos medicamento “genérico” aquél que ha demostrado una “similitud esencial” con el medicamento original o de “marca”, y que puede ser comercializado a menor precio, porque sus fabricantes se ahorran los estudios de investigación y registros originales.

Ahondando en la entrada de ayer sobre fármacos genéricos, hoy queremos profundizar un poco más en una cuestión esencial: la bioequivalencia.

¿Qué es la bioequivalencia?. Dos especialidades farmacéuticas diferentes compuestas por el mismo principio activo se consideran bioequivalentes si producen el mismo efecto terapéutico; es decir, pueden administrarse indistintamente a un paciente determinado sin que se modifique la relación riesgo/beneficio para el paciente. Si se produce la “equivalencia farmacocinética” se asume que la misma equivalencia existirá en el plano farmacodinámico y, lo que es más importante, en la eficacia terapéutica. Es evidente que esta estrategia no es más que una aproximación “reduccionista” del complejo problema de la bioequivalencia con fines prácticos, y en algunas situaciones es imposible asumir esta aproximación.

Los estudios de bioequivalencia se acostumbran a realizar con un número pequeños de voluntarios sanos (entre 12 y 36) y, generalmente, se llevan a cabo en dosis única y con un diseño cruzado 2 x 2 separado por un tiempo de lavado. Las ventajas de este diseño son: cada individuo sirve como su propio control, se puede eliminar la variabilidad interindividual, y se necesitan menos individuos de los que se requerirían en un estudio paralelo con el mismo poder. En dichos estudios se calculan los parámetros farmacocinéticos más relevantes: concentración plasmáticas máxima (Cmax), el tiempo hasta la adquisición de dicha concentración máxima (Tmax) y el área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática (AUC).

Existen distintos efectos que influyen en la variabilidad o diferencias en los resultados de un estudio de bioequivalencia con diseño cruzado 2 x 2: la secuencia en que se administran los fármacos (esta causa de la variabilidad se conoce como efecto de la secuencia), el período de administración que consideremos (efecto período) y la formulación de que se trate, test o referencia (efecto formulación); además debemos considerar la posibilidad de que en una determinada secuencia el fármaco administrado en el primer período pueda ejercer alguna influencia sobre el administrado en el segundo período (efecto de arrastre o carry-over). La existencia de estos efectos deben conocerse antes de proceder a considerar la bioequivalencia de dos formulaciones.

Cuando se dispone de los resultados de un estudio de bioequivalencia hay que decidir si la diferencia entre la Cmax, el Tmax o el AUC de la formulación test y la formulación de referencia es tan insignificante que puede despreciarse y considerarlos bioequivalentes. El objetivo es demostrar, según criterios de la agencia norteamericana FDA y la agencia europea EMEA, que el intervalo de confianza al 90% de los distintos parámetros de biodisponibilidad analizados de las dos especialidades se encuentran dentro de un intervalo de confianza de aceptación predeterminado que satisfacen los requisitos de biodisponibilidad (normalmente con una diferencia de ± 20% respecto a la EFO). Este es el aspecto clave de todo el proceso: si se demuestra la bioequivalencia se establece la intercambiabilidad de ambos productos (la EFG y la EFO). Pero tener bioequivalencia implica una equivalencia en la biodisponibilidad de los dos productos, no equivalencia en el efecto clínico que producen en un paciente. Considerando que en los estudios mencionados no se suelen incluir pacientes en condiciones reales, importantes aspectos de eficacia y seguridad quedan sin explorar: muchos requieren dosis más elevadas de las habituales, frecuentemente toman otras medicaciones con las que puede haber interacciones y su condición clínica es más propensa a la aparición de efectos adversos.

La explicación del menor coste de la EFG es que la inversión realizada por el laboratorio para su desarrollo y comercialización es menor que en el caso de la EFO: con los genéricos no es necesario demostrar la eficacia y la relación riesgo/beneficio del producto, ni descubrir la pauta terapéutica adecuada, o los criterios de selección de los pacientes susceptibles de beneficiarse de este tratamiento. Sólo es necesario demostrar que la curva temporal de niveles plasmáticos de la EFG es equivalente al de la EFO: al demostrar esta bioequivalencia se acepta como lógica la inferencia de que su eficacia terapéutica también será equivalente. Sin embargo, una definición de este tipo tiene bastantes limitaciones, y en gran medida debido a estas limitaciones se generan la mayoría de controversias en el campo de la bioequivalencia, así como las dificultades para aceptar sin reservas la utilización de EFG en la práctica médica asistencial, especialmente ante fármacos con rango terapéutico estrecho, fármacos con cinéticas no lineales, formulaciones de liberación sostenida, fármacos racémicos con dos o más esteroisómeros, un fármaco con diferentes excipientes, etc.

En realidad, hay muchos fármacos para los que es razonable establecer una equivalencia entre la cantidad de fármaco en el organismo y sus efectos, y, por tanto, no sería problema alguno el desarrollo de EFG; se trata de fármacos con rangos terapéuticos grandes y sin especiales problemas en su formulación ni en su farmacocinética: beta-lactámicos, antitérmicos, antiácidos, etc. Con otros fármacos las cosas son más complicadas por presentar peculiaridades como en el caso de las formulaciones de liberación sostenida, la existencia de metabolitos activos o problemas con sus excipientes, pero en todos estos casos, si el rango terapéutico es amplio y se controlan en los estudios que se realicen estas variables, las conclusiones de bioequivalencia pueden ser válidas. El problema principal de las EFG radica en aquellos fármacos con un rango terapéutico estrecho, como es el caso de los antiepilépticos. Este tema lo estudiamos con cierta profundidad en el artículo anexo.

Conocer mejor la bioequivalencia permite conocer mejor los medicamentos genéricos.

Genéricos epilepsia

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