La seguridad y eventos adversos de los anticuerpos monoclonales

 

El descubrimiento y caracterización de los anticuerpos tiene una larga historia, que es la de la propia inmunología, y se remonta a finales del siglo XIX. Y una gran revolución en el mundo de los anticuerpos ocurre en 1975 cuando Milstein y Köhler descubren en Cambridge los anticuerpos (Ac) monoclonales. Estos autores investigaban los mecanismos moleculares de la generación de diversidad de los anticuerpos y necesitaban producir una célula B inmortal con especificidad conocida, para así poder analizar en detalle las mutaciones de los genes de las inmunoglobulinas. Para ello fusionaron una línea de células de mieloma murino, sensible a ciertos fármacos, con células de bazo de un animal inmunizado. Mediante este procedimiento consiguieron seleccionar solamente las células híbridas y los clones con especificidad conocida. Su trabajo fue publicado en Nature en 1975 y nueve años más tarde recibieron el premio Nobel por este descubrimiento. Su trascendencia fue enorme, ya que por primera vez era posible disponer de cantidades ilimitadas de anticuerpos con especificidades precisas. 

El primer uso en terapia humana fue en 1982 para el tratamiento de un linfoma. Pronto se vio que el uso de monoclonales murinos arrastraba el problema de la tolerancia con producción de anticuerpos humanos antimurinos que disminuían su eficacia. Para solventar estas dificultades se exploraron diversas alternativas, de las que las más importantes son la quimerización y la humanización. Por quimerización se entiende la producción de Ac monoclonales en los que solamente la región variable es de origen murino, y el resto de las cadenas pesadas y ligeras es de origen humano. En los Ac humanizados sólo son murinas las regiones hipervariables de las cadenas ligeras y pesadas. Otra alternativa son los monoclonales humanos que se producen en animales transgénicos portadores de genes de inmunoglobulinas humanas, y donde los transgenes incluyen fragmentos de las regiones variables en línea germinal, lo que les facilita la capacidad recombinatoria de los Ac humanos. Los monoclonales humanos son más ventajosos por su menor antigenicidad y mejor tolerancia, y por su mayor tiempo en circulación en relación con los quiméricos. 

Por tanto, hay cuatro maneras diferentes en que se pueden producir Ac monoclonales y se nombran en función de lo que están compuestos: 

- Murino: estos están hechos de proteínas de ratón y los nombres de los tratamientos terminan en -omab. 

- Quimérico: estas proteínas son una combinación de parte ratón y parte humano y los nombres de los tratamientos terminan en -ximab. 

- Humanizado: estos están hechos de pequeñas partes de proteínas de ratón unidas a proteínas humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -zumab 

- Humano: estos están hechos de proteínas totalmente humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -umab. 

La utilidad y aplicación en patología humana de los Ac monoclonales es muy diversa y creciente, y se reconocen tres grandes grupos: 

- La oncología es, sin duda, el área de aplicación terapéutica más importante; son de amplia utilización los Ac dirigidos contra HER2 en cáncer de mama, o contra el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en varios tipos de tumores, o los anti CD20 o anti CD52 para linfomas/leucemias. Algunos ejemplos son: Alemtuzumab, Bevacizumab, Cetuximab, Ofatumumab, Rituximab, Trastuzumab,… 

- Las enfermedades autoinmunes son el grupo siguiente de patología humana en el que más se han empleado estos productos y, fundamentalmente, en artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, así como en el rechazo de trasplantes y enfermedad de injerto contra el huésped. Los más utilizados han sido anticuerpos contra citocinas, sobre todo TNF-α y anti VLA4, pero también anti CD20 y anti CD25, entre otros. Algunos ejemplos son: Adalimumab, Alemtuzumab, Basiliximab, Clenoliximab, Daclizumab, Infliximab,… 

- Los Ac monoclonales se han empleado también con otras finalidades, como el tratamiento de la septicemia, asma grave, dermatitis atópica, o la prevención de de enfermedades virales (ej. bronquiolitis): Dupilumab, Nirsevimab, Omalizumab, Palivizumab,… 

Así pues, los Ac monoclonales son inmunoglobulinas diseñadas específicamente para actuar frente a dianas concretas, de forma que su administración interrumpa un proceso patogénico concreto, estimule una acción celular determinada o desvíe un mecanismo celular hacia una vía de interés. Su producción se basa en el establecimiento de linfocitos B inmortales modificados para producir una inmunoglobulina específica. Y como ocurre con toda intervención sanitaria, también en los Ac monoclonlaes debemos ponderar el triángulo beneficios (eficacia y efectvidad)-riesgos (seguridad)-costes (eficiencia), y con gran énfasis por ser un recurso novedoso, costoso y en continua innovación. 

Respecto a los efectos secundarios de los Ac monoclonales se han descrito varios tipos, y cabe revisar en profundidad algunos artículos ya publicados hace tiempo (1, 2, 3):    

- Reacción a la infusión, derivados de la administración de una proteína: síndrome de liberación de citocinas/reacción aguda a la infusión, reacción alérgica/hipersensibilidad. Desde la incorporación del primer Ac monoclonal para tratar el rechazo primario de trasplantes, se observó que generaba una grave reacción de hipersensibilidad, por lo que se han desarrollado técnicas para minimizar este efecto. Y aunque la humanización de Ac monoclonal ha minimizado la respuesta anti-anti-Ac monoclonal, todavía se comunican hasta un 9% de respuestas anafilácticas. 

- Efectos secundarios por la alteración del sistema inmune: infecciones adquiridas en la comunidad (bacterias encapsuladas, virus, hongos,…), infecciones oportunistas, desarrollo de neoplasias (tema controvertido), desarrollo de respuestas inmunológicas paradójicas (purpura trombótica idiopática, tiroiditis autoinmune, síndrome esclerosis múltiple «like»,…), 

- Desarrollo de Ac neutralizantes frente a Ac monoclonales (AcN) 

- Otros efectos secundarios: fiebre, cefalea, sangrado, cardiotoxicidad, hepatitis, endoftalmitis, reacciones cutáneas,… 

La gran mayoría de los Ac monoclonales se utilizan como tratamiento de enfermedades (oncológicas, reumatológicas, autoinmunes, etc.) y en la gran mayoría de las situaciones como un tratamiento de escalón elevado cuando otros tratamientos han fracasado o son insuficientes. En un número destacado de Ac monoclonales su uso viene valorado por un comité multidisciplinar, una vez valorado el caso clínico y los tratamientos previos aplicados, y la relación beneficio-riesgo-costes. Un caso diferente y muy particular es cuando se usa como medida preventiva, cuál ha sido la utilización del palivizumab en lactantes de riesgo de padecer bronquiolitis por virus respiratorio sincitial (VRS). Pero es que desde este año, y tras la aparición de un nuevo Ac monoclonal (nirsevimab), su uso ha pasado de prevención en pacientes con factores de riesgo a una inmunización universal a todos los recién nacidos. 

Y es que, siendo clave la seguridad de cualquier medicamento o intervención sanitaria, esta es nuclear cuando se utiliza en población sana para prevenir una potencial infección vírica mayoritariamente leve y de curación con cuidados domiciliarios, cual es la bronquiolitis aguda (BA). Porque si la tasa de ingresos por VRS es 15,9 por cada 1000 lactantes año (datos del capítulo 43 del Manual de Inmunizaciones en línea de la AEP 2023), implica que 984 lactantes de cada 1000 recibirán la inmunización sin ningún beneficio significativo. Y cabe tener en cuenta que la mortalidad es prácticamente anecdótica en países del primer mundo. 

Manejando datos propios de ingresos por BA del estudio multihospitalario ECEALHBA (en 16 hospitales de las Comunidades Autónomas Valenciana y Castilla-La Mancha) en las últimos nueve años (epidemias del 2014-15 hasta 2022-23), la media anual de ingresos totales por BA es de 740 sobre una población de lactantes ≤ 12 meses y en hospitales que suman alrededor de 15.000 nacimientos al año. Esto implica que una inmunización generalizada con nirsevimab puede beneficiar a ese 5% que ingresan (variable GRADE intermedia), dado que no se ha constatado ninguna muerte por BA (variable GRADE importante) en los 9 años de estudio y sobre un total de 6.680 ingresos. Dicho de otra forma, alrededor del 95% de los lactantes que se van a inmunizar no van a obtener ningún beneficio. 

En este contexto, la seguridad de un producto como un Ac monoclonal inyectado de forma masiva es clave, pues no es lo mismo el uso de un Ac monoclonal para el tratamiento de un número concreto de pacientes enfermos (enfermedades oncológicas, reumatológicas, inmunológicas, etc. y como segunda o tercera línea de tratamiento, y muchas veces tras acuerdo de un comité multidisciplinar) que el uso generalizado en lactantes sanos (la mayoría, solo un pequeño porcentaje tendrán factores de riesgo como los que antes recibían palivizumab). 

Como hemos analizado en la revista Evidencias en Pediatría, toda la seguridad del Ac monoclonal nirsevimab se deriva del estudio de NEJM (en dos publicaciones, con resultados parciales y completos), en el que se aleatorizan 2009 lactantes a recibir nirsevimab y 1003 a placebo (suero salino), y donde no se encontraron diferencias significativas entre grupos en la frecuencia de efectos adversos (83,7% vs. 81,8%) ni de efectos adversos graves (6,3% vs. 7,4%), pero con cuatro fallecimientos en el grupo tratado (ninguno en el grupo control) durante los primeros 360 días de seguimiento, que no fueron relacionados con el tratamiento. En este análisis ya exponíamos lo siguiente: “Balance riesgo-beneficio: se requiere más información sobre el riesgo de efectos adversos graves. Aunque no se han encontrado diferencias significativas sorprenden las muertes observadas en el grupo experimental. Por la información disponible no parecen asociadas al tratamiento, pero llama la atención el número de fallecimientos observados a los 360 días (4/1998 vs. 0/966), especialmente si lo comparamos con el número de eventos del estudio (9 y 20 ingresos)”. 

Aún así, las CC.AA. han aprobado con gran celeridad la aplicación de ese Ac monoclonal a todos los recién nacidos desde el pasado mes de octubre de 2023, donde habrá que vigilar estrechamente la seguridad del producto. Y con ello, desde el Comité de Trabajo de PBE, seguimos apoyando la argumentación final del trabajo previo: “Pero, ¿tenemos ya suficiente información para hacer una recomendación? ¿es ya el momento para extender su uso universal? Si tenemos en cuenta la carga de enfermedad y la potencial gravedad de las BA encontramos argumentos a favor. Pero si consideramos las limitaciones de la evidencia disponible y la conveniencia de conocer los resultados de otros estudios en marcha, la urgencia de la decisión queda cuestionada, por lo que parece prudente esperar para hacer recomendaciones”. Y no ha sido así… por lo que en esta ocasión un valor fundamental en ciencia y sanidad, el principio de prudencia, ha quedado en un lugar no prioritario. 

Creo que como pediatras estamos en un buen momento para reflexionar sobre la seguridad y eventos adversos de los anticuerpos monoclonales. En la ficha técnica de Beyfortus (nombre comercial de nirsevimab) en su punto 4 indica "Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas lo sufran.... Si su hijo experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarse directamente a través del Sistema Nacional de Notificación. Mediante la comunicación de efectos adversos ustede puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad del medicamento". Apuesto a que los padres desearían tener antes esa mayor información... Principio de prudencia. 

Cabe indicar que en el documento de 97 páginas "Recomendaciones de utilización de nirsevimab frente a virus respiratorio sincitial para la temporada 2023-2024" elaborado por el Ministerio de Sanidad solo hay tres párrafos dedicados a la seguridad del nirsevimab (pág 31), pese a que termina con este enunciado: "La evidencia disponible hasta el momento indica que nirsevimab es un fármaco, en general, bien tolerado y seguro. Si bien los datos de seguimiento de seguridad más allá de 360 días son limitados" (y esos buenos perfiles de seguridad y eficacia cabe considerarlas en las condiciones de uso ensayadas).